Latar Belakang: Depresi merupakan gangguan mental yang sering ditemukan di tengah-tengah masyarakat, dampak dari depresi yang paling parah yaitu dapat menyebabkan seseorang bunuh diri. Depresi merupakan penyakit rekuren, yang mana dalam peresepannya harus sesuai dengan indikasi, obat, pasien dan dosis. Penggunaan kombinasi antidepresan kemungkinan meningkatkan potensi interaksi obat. Golongan antidepresan memiliki efek samping yang bervariasi sehingga dapat mengurangi pemenuhan dan menunda penyembuhan. Tujuan dari penelitian ini untuk mengetahui rasionalitas, efek samping dan potensi interaksi antidepresan. Metode: Penelitian ini dilakukan secara prospektif dengan menggunakan metode survei non-eksperimental. Data didapat dari hasil wawancara pasien dan follow up data rekam medis. Hasil: Dari 31 responden didapatkan golongan obat yang digunakan: Selective Serotonin Reuptake inhibitor (77,42%), Trisiklik (12,90%), Tetrasiklik (9,68%). Dari rasionalitas pengobatan ditemukan 87% tepat dosis, dan 100% tepat pasien, tepat obat, tepat indikasi. Efek samping aktual terjadi pada 11 pasien (35,48%) sedangkan interaksi obat potensial katagori mayor pada penelitian kali ini terjadi pada 16 kasus (48,48%) dan kategori moderate yang didapat sebanyak 17 kasus (51,52%). Kesimpulan: Pengobatan pada pasien depresi terjadi pada pasien rawat jalan Rumah Sakit Jiwa Grhasia Yogyakarta dikatakan tidak rasional dan terdapat kejadian efek samping aktual dan interaksi potensial dari antidepresan.